إنزيم الأسيتيل كولين: إنزيم ، وظائف ومثبطات

إنزيم الأسيتيل كولين (إنزيم الأسيتيل كولين ، هيدرولاز الأسيتيل ، EC 3.1.1.7) هو إنزيم يوجد أساسًا في الجهاز العصبي المركزي. وتتمثل مهمتها ، كما يوحي الاسم ، في المعالجة المائيّة لعقار أستيل كولين.

إنه إنزيم مرتبط بغشاء الخلية الذي يعمل مع مستقبلات الأسيتيل كولين للتوسط في إثارة خلايا ما بعد المشبكية والتي تكون آليتها الحفزية سريعة بشكل مدهش.

من وجهة النظر الميكانيكية ، يمكن رؤية هذا الإنزيم على أنه هيدرولاز سيري ، وفي المجال التحفيزي لموقعه النشط يحتوي على ثالوث من الأحماض الأمينية المميزة لبروتياز سيرين: سيرين ، هيستيدين وبقايا حمضية. ومع ذلك ، فإن بقايا الحمضية هي الغلوتامات ، في حين أن البروتياز سيرين عادة ما يكون لها الأسبارتات.

واحدة من الملاحظات الأولى التي ربطت النشاط الحفاز لأستيل كولينيستراز بأنسجة الأعصاب الكوليني والأنسجة العضلية التي أجراها ديل في عام 1914 ؛ بعد ذلك ، تم تحديد أنه موجود أيضًا في الخلايا العصبية غير الصفراوية وفي الخلايا المكونة للدم ، وخلايا عظمية المنشأ والأورام.

بفضل دراسة الكائنات الحية المختلفة ، أصبح من المعروف الآن أن هذا الإنزيم موجود في غشاء أنواع مختلفة من الخلايا مثل خلايا الدم الحمراء والخلايا العصبية والعضلية والأعضاء الكهربائية وغيرها.

هيكل

الهيكل العالي والرباعي

في ظل الظروف الطبيعية أو " في الجسم الحي" ، يعتبر أستيل كولين إستريز عبارة عن إنزيم متعدد الأشكال يتكون من عدة وحدات فرعية تحفيزية تزيد عن 80 كيلو دالتون ، والتي يتم تجميعها لتشكيل بنية قليلة القسيم (من عدة وحدات فرعية).

تعتمد كمية وتعقيد هذه الوحدات الفرعية على نوع الخلية والأنواع التي يتم أخذها في الاعتبار.

تحتوي بعض الأشكال الأنزيمية الأكثر تعقيدًا على وحدات فرعية تحفيزية لها أشكال كروية (G) أو غير متماثلة (A) مرتبطة بجسور ثاني كبريتيد. جسور ثاني كبريتيد عبارة عن روابط تساهمية تتشكل بين جزيئين من الكبريت من مجموعات الثيول (-SH) لمخلفات اثنين من السيستين الأحماض الأمينية.

تحتوي كل وحدة فرعية G على موقع نشط واحد ، في حين تتميز الوحدات الفرعية A ، بشكل عام ، بثلاثة مجالات هيكلية ، هي: الوحدات الفرعية الحفزية ، ذيول شبيهة بالكولاجين غنية بالمخلفات الغليسينية ، الهيدروكسي برولين والهيدروكسي سيلين ذيول غير كولاجينية (بخلاف الكولاجين).

تُعرف الأشكال غير المتماثلة لأستيل كولينستراز باسم A12 و A8 و A4 ، والتي تحتوي على 12 و 8 و 4 وحدات فرعية تحفيزية ، على التوالي.

عمومًا ، توجد بقايا المجال الحفاز في الموقع النشط في منطقة "عميقة" من الوحدات الفرعية ، والتي يمكن اعتبارها متناقضة فيما يتعلق بسرعة رد الفعل السريع التي تحفز هذا الإنزيم وعدم إمكانية الوصول الواضح للركيزة إلى هذه المواقع .

بغض النظر عن تعدد الأشكال في الإنزيم ، فإن كلا من الوحدات الفرعية الكروية وغير المتماثلة لها أنشطة حفزية مماثلة.

المتغيرات

بعض الخلايا بخلاف الخلايا العصبية ، مثل كريات الدم الحمراء ، تنتج إنزيمات أستيل كولينستريز في الغالب كروية ، خافتة ، وترتبط في الغالب بالسطح الخارجي لغشاء البلازما.

إنزيم الكريات الحمر ، على الرغم من كونه أقل تعقيدًا من الناحية البنيوية ، هو أيضًا إنزيم برمائيات ، يوجد مجاله الحفاز النشط في المنطقة المحبة للماء الكبيرة ، في حين أن مجال الكارهة للماء ، الذي يحتوي على منطقة طرفي الكربوكسيل ، مسؤول عن دعمه في الغشاء .

الهيكل الأساسي

نشأ الكثير من المعرفة الحالية حول تسلسل أستيل كولينستراز من دراسة أنزيم Torpedo californica ، وهي سمكة شعاعية تعيش في المحيط الهادئ وقد استخدمت تقليديًا ككائن حيوي نموذجي لدراسة البروتينات المختلفة للجهاز العصبي.

يتم تصنيع الوحدات الفرعية من أستيل كولينستراز كبروتينات مؤيدة يتم معالجتها بعد ذلك لتكوين وحدات فرعية ناضجة. تتكون كل وحدة فرعية من polypeptide من حوالي 575 من الأحماض الأمينية والوزن الجزيئي 65 كيلو دالتون ، والتي تزداد بإضافة بقايا الكربوهيدرات 7-8 ٪ (الجليكوزيل).

يتم تحديد النشاط الحفاز للموقع النشط للوحدات الفرعية بواسطة بقايا سيرين في الموضع 200 ، والذي يقع في منطقة "عميقة" من الوحدات الفرعية الحفازة.

توجد أشكال أو أشكال مختلفة من الإنزيم في الكائنات الحية بفضل المواقع المختلفة لـ " الربط البديل" للـ RNA قبل الرسول في كلا الطرفين (5 'و 3') . تسلسل الكربوكسيل الطرفي من isoform لكل وحدة فرعية هو ما يحدد تجميع oligomers مع بعضها البعض.

وظائف

إنزيم الأسيتيل كولينيستراز هو إنزيم له وظائف بيولوجية متعددة لا يرتبط بالضرورة ببعضها البعض. يشهد بتعبيرها التفاضلي أثناء التطور الجنيني ، الامتداد العصبي الجنيني ، نمو العضلات والتناغم.

كما هو مذكور أعلاه ، فإنه يلعب دورًا مهمًا في التحلل السريع للأستيل كولين ، وبالتالي في تنظيم تأثيره في الفضاء العصبي العضلي العصبي أو في المساحات الكولينية العصبية للجهاز العصبي المركزي.

مثال على وظائفه هو تقلص العضلات الهيكلية ، والذي يحدث بفضل نوع من المشبك الكيميائي المعروف باسم لوحة المحرك ، وتقع بين الخلايا العصبية الحركية والألياف العضلية.

في هذا المشابك يتم الحصول على مئات الحويصلات المشحونة بأسيتيل كولين ، والتي يتم إطلاقها من الخلايا العصبية الحركية لتكاثر الدافع الكهربائي.

إن عملية النقل العصبي هذه معقدة للغاية ، ومع ذلك ، فإن مشاركة أستيل كولينستراز أمر حاسم لإنهاء انتقال المشبك العصبي الذي يعتمد على ناقل الأسيتيل كولين العصبي ، لأنه يجب أن يتحلل ثم ينتشر خارج المشق المتشابك ليبلغ ذروته. إثارة الغشاء.

وبالتالي ، فإن إنزيم أستيل كولينستريز ينظم تركيز هذا المرسل في المشبك العصبي الحركي.

ترتبط الوظائف "غير الكلاسيكية" الأخرى للإنزيم بتكوين الخلايا العصبية أو نمو الخلايا العصبية ؛ مع عمليات التصاق الخلوية ، والتناغم ، وتفعيل الخلايا العصبية الدوبامين في المادة السوداء من الدماغ المتوسط ​​، وعمليات المكونة للدم والتخثر التجلطي ، من بين أمور أخرى.

مثبطات

تعمل مثبطات أسيتيل كولينيستراز عن طريق منعها من تحلل أسيتيل كولين ، وبالتالي زيادة مستوى ومدة عمل هذا الناقل العصبي. يمكن تصنيفها ، حسب آلية عملها ، على أنها قابلة للانعكاس ولا رجعة فيها.

مثبطات لا رجعة فيها

هي تلك التي تمنع بشكل لا رجعة فيه نشاط التحلل المائي ل acetylcholinesterase من خلال ارتباطه التساهمي ببقايا السيرين في الموقع النشط للإنزيم. هذه المجموعة تتكون أساسا من الفوسفات العضوي.

بشكل عام ، هذه مركبات نشطة موجودة في العديد من المبيدات الحشرية وهي مسؤولة عن عدد كبير من الوفيات الناجمة عن التسمم. هم استرات أو ثيولاس مشتق من حمض الفوسفوريك أو الفوسفونيك أو الفوسفيني أو الفوسفوريميديك.

يعد السارين والتابون والسومان والسيكلوسارين من بين أكثر المركبات سامة التي يتم تصنيعها من قِبل الإنسان لأنها يمكن أن تقتل إنسانًا عن طريق إحداث قصور في التنفس والدورة الدموية بسبب الحصار المفروض على أستيل كولينستراز في الجهاز العصبي المحيطي.

سارين ، على سبيل المثال ، هو "غاز الأعصاب" الذي تم استخدامه كسلاح كيميائي للاستخدام الإرهابي.

مثبطات عكسية

هذا الترتيب من تصنيف الفئات مثبطات المنافسة وغير التنافسية التي تعمل من خلال carbamylation عابرة وقابلة للانعكاس من بقايا سيرين في الموقع النشط والعديد من توليفها وتنقيتها من مصادر نباتية أو فطرية.

الكربامات مثل فيزوستغمين ونيوستيغمين مثبطات قابلة للانعكاس تستخدم كأدوية لعلاج أمراض مثل الجلوكوما والوهن العضلي الوبيل ، على التوالي.

تستخدم العوامل العلاجية الأخرى لهذه المجموعة أيضًا لعلاج مرض الزهايمر ، الشلل الرعاش ، انسداد الأمعاء بعد العملية الجراحية (داء ما بعد الجراحة) ، انتفاخ المثانة وكمضاد للجرعة الزائدة من مضادات الكولين.

butyrylcholinesterase

آلية طبيعية مثيرة للاهتمام ضد بعض المواد مثبطات أستيل كولينيستراز له علاقة بمشاركة إنزيم أقل تحديدا يعرف باسم بوتيريل كولينيستراز.

هذا الإنزيم قادر أيضًا على تحلل أسيتيل كولين ويمكنه في الوقت نفسه أن يكون بمثابة شرك جزيئي يتفاعل مع هذه السموم قبل أن يمارس تأثيره السلبي على أستيل كولينستراز.

أستيل كولينستريز ومرض الزهايمر

لقد ثبت أن أستيل كولينستريز يشكل معقدًا ثابتًا مع مكونات لويحات الشيخوخة المميزة لعلم الأمراض. بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط بعض أنماط الغليكوزيل المتغيرة لهذا الإنزيم بوجود وتشكيل لويحات الأميلويد في الدماغ.

لذلك ، تم استخدام العديد من مثبطات أستيل كولينستريز القابلة للعكس كأدوية من الجيل الأول لعلاج هذا المرض والحالات العصبية الأخرى ذات الصلة. من بينها ديبيزيل ، ريفاستيجمين وجالانتامين.