ما هو هيكسوكيناز؟
إن هيكسوكيناز عبارة عن بروتين يصنف في المجموعة الرئيسية من إنزيم الترانسفيز ، حيث أنه مهم جدًا في عملية التمثيل الغذائي للكائنات الحية.
إن Hexokinase هو أول إنزيم في المسار السكري ، ويحول الجلوكوز إلى جلوكوز - 6 - فوسفات. يستخدم ATP في فسفوريلات مجموعة 6-هيدروكسيل من الجلوكوز ، ويتم تثبيته بواسطة منتجه ، الجلوكوز - 6 - الفوسفات. كما أنه يعاني من التنظيم الخيفي الإيجابي بواسطة الفوسفات.
وهكذا ، فإن hexokinase ينظم تدفق الجلوكوز في استقلاب الطاقة في الدماغ وخلايا الدم الحمراء.
يرتبط الجلوكوز - 6 - الفوسفات والجلوكوز بالتآزر مع هيكسوكيناز ، وكذلك الجلوكوز والفوسفات غير العضوي.
يلعب الفوسفات دورًا صغيرًا في تنظيم هكسوكيناز أثناء التنفس ، نظرًا لأن تحلل الغلوكوز محدود بسبب الإمداد بالجلوكوز.
خلال فترات الحرمان من الأكسجين ، يجب أن يأتي المزيد من الـ ATP من تحلل السكر لأن البيروفات تشكل حمض اللبنيك بدلاً من دخول دورة Kreb.
عندما يكون تركيز الجلوكوز خارج الخلية حوالي 5 مم ، يزيد التدفق عبر مسار التحلل بنسبة تصل إلى 100٪.
يحدث هذا عندما يرفع ناقل الجلوكوز في أنسجة المخ تركيزات الجلوكوز داخل الخلايا بمقدار 50 ضعفًا وهناك آلية للتعويض عن التأثيرات المثبطة للجلوكوز 6 فوسفات على هيكسوكيناز.
خصائص hexokinase
Hexokinase هو متجانس متجانس كبير يتكون من 920 من الأحماض الأمينية في كل سلسلة. نظرًا لأن كلا الخيوط متطابقة ، سيتم ملاحظة سلسلة.
فيما يلي عرض للهيكل الملون من أفتح إلى أغمق في الطرف N إلى اتجاه C الطرفي.
يتكون الإنزيم من العديد من هيلات ألفا وأوراق بيتا. يتم تشكيل حلزونات ألفا بواسطة بنية حلزونية-حلزونية ، وسيشير عن كثب إلى أوراق بيتا أنها تشكل ورقة ألفا / بيتا مفتوحة.
إن Hexokinase قادر على الارتباط بين ليجند ، الجلوكوز والجلوكوز - 6 - الفوسفات. الجلوكوز مرتبط بحيث يمكن أن يحدث انحلال الغلوكوز ، ويرتبط الجلوكوز 6 فوسفات كمثبط للأوستيريك. قد يكون من المفيد أيضًا رؤية هذا الهيكل في جهاز استريو (Schroering ، 2013).
يتضمن الهيكل العالي من hexokinase ورقة ألفا / بيتا مفتوحة. هناك قدر كبير من الاختلاف المرتبطة بهذا الهيكل.
يتكون من خمس أوراق بيتا وثلاثة هيلات ألفا. في ورقة ألفا / بيتا المفتوحة هذه ، أربعة من أوراق بيتا متوازية وواحدة في اتجاهات غير متوازية.
تقوم حلزونات ألفا وحلقات بيتا بتوصيل صفائح بيتا لإنتاج هذه الورقة المفتوحة ألفا / بيتا. يشير الشق إلى المجال الملزم لـ ATP لهذا الإنزيم السكري (Schneeberger، 1999).
رد فعل
من أجل الحصول على محصول ATP الصافي من هدم الجلوكوز ، من الضروري أولاً عكس ATP.
خلال هذه الخطوة ، تتفاعل مجموعة الكحول في الموضع 6 من جزيء الجلوكوز بسهولة مع مجموعة الفوسفات الطرفي من ATP ، والتي تشكل الجلوكوز 6 فوسفات و ADP.
للراحة ، يتم تمثيل مجموعة الفسفوريل (PO32-) ب Ⓟ. نظرًا لأن الانخفاض في الطاقة الحرة كبير جدًا ، فإن رد الفعل هذا لا رجعة فيه في الظروف الفسيولوجية.
في الحيوانات ، يتم تحفيز فسفرة الجلوكوز ، التي تنتج الجلوكوز 6 فوسفات ، بواسطة إنزيمين مختلفين.
في معظم الخلايا ، ينتج هيكسوكيناز ذي نسبة عالية من الجلوكوز رد الفعل.
بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الكبد على الجلوكوكيناز (isoform IV من hexokinase) ، والذي يتطلب تركيزًا أعلى بكثير من الجلوكوز قبل أن يتفاعل.
يعمل الجلوكوكيناز فقط في حالات الطوارئ ، عندما يرتفع تركيز الجلوكوز في الدم إلى مستويات عالية بشكل غير طبيعي (Kornberg ، 2013).
تنظيم
في انحلال السكر ، تكون التفاعلات المحفزة بواسطة هيكسوكيناز ، فسفوفركوكتوكيناز وبيروفات كيناز لا رجعة فيها عملياً ؛ لذلك ، من المتوقع أن يكون لهذه الإنزيمات دور تنظيمي وحفاز. في الواقع ، كل واحد منهم بمثابة موقع السيطرة.
يحظر هيكسوكيناز بواسطة منتجه ، الجلوكوز 6 فوسفات. تشير التركيزات العالية لهذا الجزيء إلى أن الخلية لم تعد تحتاج إلى الجلوكوز للحصول على الطاقة ، أو للتخزين كجليكوجين ، أو كمصدر للسلائف الاصطناعية الحيوية ، وسيتم ترك الجلوكوز في الدم.
على سبيل المثال ، عندما يكون فسفوفركتوكيناز غير نشط ، يزداد تركيز الفركتوز 6 فوسفات.
بدوره ، يزيد مستوى الجلوكوز 6 فوسفات لأنه في حالة توازن مع الفركتوز 6 فوسفات. لذلك ، يؤدي تثبيط فسفوفركتوكيناز إلى تثبيط هيكسوكيناز.
ومع ذلك ، فإن الكبد ، وفقًا لدوره كمراقب لمستويات السكر في الدم ، يمتلك أيزوزيم متخصص من هيكسوكيناز يسمى الجلوكوكيناز الذي لا يحول دون الجلوكوز 6 فوسفات (Berg JM ، 2002.).
هيكسوكيناز مقابل جلوكوكيناز
لدى Hexokinase أربعة أشكال مختلفة تسمى الأشكال I و II و III و IV. تتميز الأشكال الإسوية Hexokinase I و II و III بأوزان جزيئية تبلغ حوالي 100000 وهي أحادية في معظم الحالات.
متطابقات الأحماض الأمينية من الأشكال الإسوية I-III مماثلة لـ 70٪. من ناحية أخرى ، فإن شطري N- و C من الأشكال الإسوية I-III لها تسلسلات مماثلة من الأحماض الأمينية ، ربما نتيجة لتكرار الجينات والاندماج.
ويبلغ الوزن الجزيئي للإيزوفورم الرابع من هيكسوكيناز (الجلوكوكيناز) 50000 ، على غرار وزن هيكسوكيناز الخميرة. يُظهر Glucokinase تشابهًا كبيرًا في التسلسل مع النصفين N و C للطرف الإسوي I-III.
على الرغم من أوجه التشابه في التسلسل ، تختلف الخصائص الوظيفية لإيزوفورم hexokinase بشكل كبير.
ينظم Isoform I (يشار إليه فيما يلي باسم hexokinase I) خطوة الحد من تحلل السكر في المخ وخلايا الدم الحمراء.
منتج التفاعل ، الجلوكوز - 6 - الفوسفات (Gluc-6-P) ، يمنع كل من الأشكال الإسوية I و II (ولكن ليس IV isoform) على مستويات الميكرومولار.
ومع ذلك ، يخفف الفوسفات غير العضوي (Pi) تثبيط Gluc-6-P من هيكسوكيناز الأول.
يمتلك مجال C-terminal من hexokinase I نشاطًا حفازًا ، في حين أن مجال N-terminal نفسه ليس له أي نشاط ، ولكنه يشارك في التنظيم الخيفي الإيجابي للمنتج بواسطة Pi.
في المقابل ، فإن كلا من الأجزاء الطرفية C و N لها نشاط حفاز مماثل في isoform II.
وهكذا ، من بين الأشكال الإسوية لسداسي الهكسوكيناز ، يُظهر هيكسوكيناز الدماغي خواصًا تنظيمية فريدة من نوعها حيث يمكن للمستويات الفسيولوجية للبي أي عكس التثبيط بسبب المستويات الفسيولوجية للجلوك -6-بي (ألكسندر إي أليشين ، 1998).
يمكن لسداسي البروتينات من النوع الأول والثاني والثالث أن تتفحل على مجموعة متنوعة من السكريات السداسية ، بما في ذلك الجلوكوز والفركتوز ومانوز ، وعلى هذا النحو تشارك في عدد من مسارات التمثيل الغذائي (إنزيمات تحلل السكر ، SF).
يختلف الجلوكوكيناز في الكبد عن الأشكال الإسوية الأخرى في ثلاثة جوانب:
- وهو محدد بالنسبة للجلوكوز D ولا يعمل مع hexoses أخرى
- لا يحول دون الجلوكوز 6 فوسفات
- لديه كم أعلى من الأشكال الإسوية الأخرى (10mM مقابل 0.1mM) الذي يعطي تقارب أقل للركيزة.
الجلوكوكيناز الكبدي يلعب دورًا عندما يكون تركيز السكر في الدم مرتفعًا ، على سبيل المثال ، بعد تناول وجبة غنية بالكربوهيدرات.
الجلوكوكيناز مهم جدا في جانب آخر: مرض السكري يعاني من نقص في هذا المرض.
في هذا المرض ، يفشل البنكرياس في إفراز الأنسولين بكميات طبيعية ، نسبة الجلوكوز في الدم مرتفعة جدًا ويتشكل القليل جدًا من جليكوجين الكبد (Lehninger، 1982).
