الكينولونات: آلية العمل والتصنيف
الكينولونز عبارة عن مجموعة من العوامل الدوائية الاصطناعية ذات التأثير الجرثومي والبكتيري المستخدم على نطاق واسع في علاج الالتهابات ، في الطب البشري والبيطري. إنه دواء مركب بالكامل في المختبر.
وهذا يميزه عن المضادات الحيوية الكلاسيكية مثل البنسلين ، حيث يتم إنتاج الجزيء كله (البنسلين) أو جزء كبير منه (البنسلين شبه الصناعي) بواسطة كائن حي (في حالة البنسلين ، الفطر). كانت الكينولونات قيد الاستخدام منذ الستينيات من القرن العشرين ، وقد تطورت على مر العقود.
في إطار هذا التطور ، تم إدخال تغييرات في تركيبها الجزيئي ، مما زاد من فعاليتها ، وزيادة قوتها وتوسيع نطاق عملها.
تم تقسيم الكينولونات إلى عدة «أجيال» ، كل منها يختلف عن الجيل السابق من خلال تغييرات طفيفة في تركيبته ، ولكن مع تأثير كبير في تطبيقاته السريرية.
آلية العمل
تمارس الكينولونات عملها المبيد للجراثيم من خلال التدخل في ازدواجية الحمض النووي في الخلايا البكتيرية.
لكي تكون البكتيريا قابلة للحياة ، من الضروري وجود تكرار مستمر للحمض النووي من أجل السماح بالتكاثر البكتيري. وبالمثل ، من الضروري أن يتم فصل خيوط الحمض النووي بشكل مستمر تقريبًا للسماح بنسخ الحمض النووي الريبي ، وبالتالي تخليق مركبات مختلفة أساسية لحياة البكتيريا.
على عكس الخلايا حقيقية النواة للكائنات الحية الأعلى ، حيث يتطور الحمض النووي بشكل أقل تواترا ، في الخلايا البكتيرية هي عملية تحدث باستمرار ؛ لذلك ، من خلال التدخل في الآليات التي تنظم العملية ، من الممكن القضاء على صلاحية الخلية.
ولتحقيق ذلك ، تتفاعل الكينولونات مع اثنين من الإنزيمات الأساسية في تكرار الحمض النووي: توبويسوميراز II وتوبويسوميراز الرابع.
تثبيط توبويسوميراز الثاني
أثناء عملية تكرار الحمض النووي ، يتم التحكم بهيكل اللولب المزدوج بواسطة القطاعات. وهذا يولد أنه خارج المنطقة التي يتم فيها فصل الجزيء ، يتم تشكيل "خلايا عملاقة".
يتمثل الإجراء الطبيعي لـ topoisomerase II في "قص" كلا خيوط الحمض النووي عند النقطة التي يتكون فيها لفائف فائقة الإيجابية ، مع إدخال شرائح من الحمض النووي مع فائق سلبي من أجل تخفيف التوتر على السلسلة الجزيئية والمساعدة في الحفاظ على طوبولوجيا عادي.
عند النقطة التي يتم فيها عرض السلاسل ذات المنعطفات السلبية ، يتصرف ligase ، وهو قادر على ضم طرفي سلسلة القطع عن طريق آلية تعتمد على ATP.
في هذا الجزء من العملية بالتحديد ، تمارس الكينولونات آلية عملها. يتم تخليق الكينولون بين الحمض النووي والمجال ligase من topoisomerase II ، مما ينشئ روابط جزيئية مع كلا التركيبات التي "تقفل" الإنزيم حرفياً وتمنعه من إعادة ربط الحمض النووي.
تجزئة حبلا الحمض النووي
من خلال القيام بذلك ، تبدأ حبلا الحمض النووي (DNA) - الذي يجب أن يكون مستمرًا حتى تصبح الخلية قابلة للحياة - في التفتت ، مما يجعل تكاثر الخلايا ونسخ الحمض النووي وتوليف المركبات بواسطة الخلية مستحيلًا ، الأمر الذي في نهاية المطاف يؤدي إلى تحلل (تدمير).
إن الارتباط بـ topoisomerase II هو الآلية الرئيسية لعمل الكينولون ضد البكتيريا سالبة الجرام.
ومع ذلك ، فإن إدخال التعديلات الكيميائية في الأجيال الأخيرة من هذا الدواء قد سمح بتطوير جزيئات ذات نشاط ضد البكتيريا إيجابية الجرام ، على الرغم من أن آلية العمل في هذه الحالات تقوم على تثبيط توبويزوميراز الرابع.
تثبيط توبويسوميراز الرابع
مثل topoisomerase II ، فإن topoisomerase IV قادر على الفصل وقطع اللولب المزدوج للحمض النووي ، ولكن في هذه الحالة لم يتم تقديم شرائح ذات ملفات سلبية.
يعتبر Topoisomerase IV أمرًا حيويًا في البكتيريا السالبة لازدواجية الخلايا ، حيث إن الحمض النووي لـ "بكتيريا ابنة" يظل مرتبطًا بحمض "البكتيريا الأم" ، كونه وظيفة topoisomerase IV لفصل كلا الشريطين عند النقطة المحددة للسماح أن كلتا الخليتين (السلف والابنة) لديهما نسختان متساويتان تمامًا من الحمض النووي.
من ناحية أخرى ، يساعد توبويزوميراز الرابع أيضًا في القضاء على اللفات الفائقة الناتجة عن الفصل بين خيوط الحمض النووي ، على الرغم من عدم إدخال فروع ذات المنعطفات السلبية.
عن طريق التدخل في عمل هذا الإنزيم ، لا تمنع الكينولونات الازدواجية البكتيرية فحسب ، بل تؤدي أيضًا إلى موت البكتيريا التي يتراكم فيها خيط طويل من الحمض النووي غير الوظيفي ، مما يجعل من المستحيل عليه الامتثال لعملياته الحيوية.
هذا مفيد بشكل خاص ضد البكتيريا إيجابية الجرام. وبالتالي ، تم القيام بعمل مكثف لتطوير جزيء قادر على التدخل في عمل هذا الإنزيم ، وهو ما تحقق في الجيل الثالث والرابع من الكينولون.
تصنيف الكينولون
تنقسم الكينولونات إلى مجموعتين كبيرتين: الكينولونات غير المفلورة والفلوروكينولونات.
تُعرف المجموعة الأولى أيضًا باسم الجيل الأول من الكينولونات ولديها بنية كيميائية مرتبطة بحمض الناليديكسيك ، وهذا هو جزيء النوع من الفئة. من بين جميع الكينولونات ، هذه هي تلك التي لديها أكثر نطاق عمل مقيد. حاليا ، يتم وصفها عادة نادرا.
في المجموعة الثانية توجد جميع الكينولونات التي تحتوي على ذرة فلورية في الموضع 6 أو 7 من حلقة الكينولين. وفقا لتنميتها ، يتم تصنيفها في الكينولونات الجيل الثاني والثالث والرابع.
الكينولونات من الجيل الثاني لها طيف أوسع من الكينولونات من الجيل الأول ، لكنها لا تزال مقتصرة على البكتيريا سالبة الجرام.
من ناحية أخرى ، صُمم الجيل الثالث والرابع من الكينولونات ليكون له تأثير أيضًا على الجراثيم الإيجابية للجرام ، بحيث يكون لها طيف أوسع من سابقاتها.
يوجد أدناه قائمة بالكينولونات التي تنتمي إلى كل مجموعة. في المقام الأول من القائمة ، يوجد نوع من المضادات الحيوية لكل فئة ، أي ، الأكثر شهرة ، المستخدمة والموصوفة. في بقية المواقع ، يتم تسمية جزيئات المجموعة الأقل شهرة.
الجيل الأول من الكينولون
- حمض الناليديكسيك.
- حمض الأكسولينيك.
- حمض بيبميديك.
- سينوكساسين.
يتم استخدام الجيل الأول من الكينولون حاليًا فقط كمطهرات بولية ، نظرًا لأن تركيزات مصلها لا تصل إلى مستويات مبيد للجراثيم ؛ لذلك ، يلعبون دورًا مهمًا في الوقاية من الالتهابات البولية ، خاصةً عندما يقومون بتنفيذ إجراءات الأجهزة.
الكينولونات من الجيل الثاني
- سيبروفلوكساسين (ربما الكينولون الأكثر استخدامًا على نطاق واسع ، وخاصة في علاج التهابات المسالك البولية).
- أوفلوكساسين
سيبروفلوكساسين وأوفلاكسين هما الممثلان الرئيسيان للكينولونات من الجيل الثاني مع تأثير مبيد للجراثيم ، سواء في المسالك البولية أو في الجهاز الجهازي.
Lomefloxacin ، norfloxacin ، pefloxacin و rufloxacin هي أيضا جزء من هذه المجموعة ، على الرغم من أنها تستخدم بشكل أقل تواترا لأن عملها يقتصر أساسا على المسالك البولية.
بالإضافة إلى النشاط ضد البكتيريا سالبة الجرام ، يكون للكينولونات من الجيل الثاني أيضًا تأثير على بعض بكتيريا الأمعاء والمكورات العنقودية ، وإلى حد ما ضد الزائفة الزنجارية.
الكينولونات من الجيل الثالث
- ليفوفلوكساسين (المعروف أنه من بين الكينولونات الأولى التي لها تأثير ضد العقدية والمشار إليها رسميًا في التهابات الجهاز التنفسي).
- بالوفلوكساسين.
- تيمافلوكساسين.
- باكسوفلوكساسين.
في هذه المجموعة من المضادات الحيوية ، تم إعطاء النشاط المضاد للنشاطات الإيجابية للجرام ، والتضحية بالقليل من النشاط ضد المضادات الحيوية سالبة الجرام.
الكينولونات من الجيل الرابع
نوع المضادات الحيوية لهذه المجموعة هو الموكسيفلوكساسين ، الذي صمم بهدف الجمع بين النشاط الكلاسيكي في عقار واحد ضد سلبي الجرام في الجيل الأول والثاني من الفلوروكينولونات مع النشاط الإيجابي المضاد للجرام من الجيل الثالث.
تم تطوير Gatifloxacin ، clinafloxacin و prulifloxacin مع moxifloxacin ؛ كل هذه المضادات الحيوية واسعة الطيف ذات النشاط الجهازي ضد سلبية الغرام ، إيجابية الجرام (المكورات العقدية ، المكورات العنقودية) ، البكتيريا غير النمطية (الكلاميديا ، الميكوبلازما) وحتى ع. الزنجارية.
